一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

西班牙诊断审计深入研究所的 van Zeijl 近期对乳癌的（原先）基本功能外科手术顺利进行时了种系统系统性，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人死于乳癌，其发病率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年猎食率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，手术仍是外科手术的基石，但毕竟改进术式，仅仅采用手术都很难进一步提颇高猎食率，必须为了让基本功能外科手术手段。

种系统核酸外科手术和特异性疗法已被猜测有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除乳癌的方面 II/III 期诊断试制，以检验（原先）基本功能外科手术对颇高风险乳癌的。

基本功能外科手术

基本功能外科手术的诊断试制主要集之中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，部分诊断试制针对颇高风险 II 期高血压或 IV 期高血压。外科手术方式最主要化疗、特异性外科手术、生长因子、药品、抗击 CTLA-4 免疫反应、抗击 PD-1 免疫反应、BRAF 和 MEK 类固醇（参阅三幅 1）。

三幅 1 乳癌种系统外科手术的演进

1． 化疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性乳癌的准则外科手术方案，之中位猎食为 5.6～11 翌年。由于既往深入研究样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 特异性外科手术

特异性疗法是通过启动时高血压特异性种系统、增强特异性此番来对抗击结核病，应用前景较差。由于乳癌是特异性原性最强的结核病之一，近数十年该领域深入研究广为， 1995 年生长因子 a（IFNa）被许可用以基本功能外科手术，2011 年开始特异性需将类固醇逐渐兴起，这些特异性疗法有更颇高的底物率、更长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 生长因子

IFNa 外科手术晚期乳癌的效果并未得到猜测，FDA 许可 IFNa 用以基本功能外科手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 试制（RCT），该试制推断颇高血糖 IFNa 并能加长无复发猎食（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对小得多（n = 280）且深入研究推断药品有毒较弱。之后的 RCTs 和其他深入研究都得以猜测 IFNa 能加长远期无转移猎食（DMFS）和 OS。

该药品共存歧异的另一个原因就是其不堪重负的有毒效用不堪重负降低了高血压的猎食能量密度。未来深入研究应致力于鉴别受益于 IFN 外科手术的亚组老年人，以避免无获益老年人接受不必要的外科手术。目前见到选择性（IFN-a-2b）也许能加长 IIb/III-N1 期和水肿型高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要顺利进行时或已进行时的颇高风险乳癌基本功能外科手术的 III 期诊断试制

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b比对捕捉到性深入研究三站OS, RFS, QoL, 有毒精神状态R进行时时间段20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹肌肉注射

比对1年颇高血糖重整IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 有毒

精神状态

C

进行时时间段

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹肌肉注射

比对

安慰剂

三站

OS, RFS, QoL, 有毒

精神状态

F

进行时时间段

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母肌肉注射

比对

1 年颇高血糖重整 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 有毒

精神状态

R

进行时时间段

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母肌肉注射

比对

安慰剂

三站

OS, RFS

精神状态

R

进行时时间段

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹肌肉注射和安慰剂匹配纳武肌肉注射

比对

1 年纳武肌肉注射和安慰剂匹配伊匹肌肉注射

三站

OS, RFS

精神状态

C

进行时时间段

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

比对

安慰剂

三站

OS, RFS, QoL, 兼容性

精神状态

C

进行时时间段

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

解决问题

1 年曾达其中心尼或曲美替尼

比对

安慰剂

三站

OS, RFS, 兼容性

精神状态

C

进行时时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-进行时，PEG-选择性化，IFN-生长因子，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食外科手术

2) 药品

乳癌药品可可借持续性的特异性底物以阻挠转移。乳癌细胞膜表曾达多种不同的方面抗击原，最理想的药品是能包含所有方面抗击原专供抗击原递呈细胞膜（APC）鉴别并可借更好的特异性此番。一时期抗击原异质性和可借的特异性抑制相对较弱，此时药品显然更好地发挥效用。

利用自肝细胞膜归因于的药品是相比较的个体化外科手术，但制备这些药品为时很长，这给同种异体药品的应用留下了空间。既往诊断试制推断目前的同种异体药品的欠佳，有些甚至显然有害，而自体药品前景较差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞膜（DC）外科手术 III/IV 期术后高血压，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 高血压无病猎食且超过 50% 的高血压活到。

3) 抗击 CTLA-4 免疫反应

细胞膜有毒 T 细胞膜方面抗击原 4（CTLA-4）是特异性需将受体类固醇，CTLA-4 相辅相成 APC 能抑制 T 细胞膜功能，进而扩大高血压自身的特异性底物。伊匹肌肉注射可以阻绝 CTLA-4 效用，促进 T 细胞膜增殖和可借。诊断医师需要警惕伊匹肌肉注射的副效用，最常见的过敏底物最主要发烧、胆管癌、内分泌种系统副底物（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲倦。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 仅推断伊匹肌肉注射显著提颇高 III-IV 期高血压之中位 OS，28.5% 的高血压病症得到了控制。因此北美保健食品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹肌肉注射用以 III 和 IV 期必定切除乳癌高血压的外科手术。目前有数项诊断试制仍在顺利进行时，以深入研究不同血糖伊匹肌肉注射针对不同再行高血压的。

4) 抗击 PD-1 免疫反应

程序性死亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表面的 T 细胞膜共抑制受体。长时间组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后并能抑制显然会的特异性此番，维持特异性耐受。乳癌细胞膜表曾达 PD-L1 并能抑制 T 细胞膜增殖和可借，抗击 PD-1 免疫反应并能阻绝这一效用。

来得伊匹肌肉注射，抗击 PD-1 免疫反应的副效用较不算引发但有毒相当，主要的副效用最主要发烧、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌病症、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤有毒底物。

2015 年 EMA 许可抗击 PD-1 免疫反应纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用以外科手术必定切除的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 许可联合应用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射外科手术晚期乳癌。深入研究猜测纳武肌肉注射显著提颇高 BRAF 野生型高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面诊断试制尤其抗击 PD-1 免疫反应与抗击 CTLA-4 免疫反应或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 免疫反应用以可切除晚期乳癌高血压的，目前试制仍在顺利进行时。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的乳癌高血压共存 BRAF 甲基化，甲基化与日照时间有关。启动时的苏氨酸激酶 BRAF 通过启动时丝裂原增殖亚基激酶（MAPK）通路在细胞膜可借之中发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的嘧啶激酶。

深入研究推断 BRAF 类固醇威罗菲尼和曾达其中心尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 甲基化的高血压归因于强烈的此番，但 6～8 翌年后高血压会出现抗药性和病症方面，这种抗药性部分是由于 BRAF 再启动时或 MEK 甲基化（参阅三幅 2）。

联合应用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并能加长 PFS 和 OS，增大底物率。常见的药品副底物最主要鼻窦炎、疲倦、皮肤炎、恶心和发烧，BRAF 类固醇还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、显然会角化，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 类固醇引发抗药性的原理

原先基本功能外科手术

原先基本功能外科手术不仅能改善实体的结节病，还能提颇高手术切除率和局部控制率，其并能通过监测底物和术后病理顺利进行时检验，对原先基本功能外科手术不此番的高血压可以改用更合适的解决问题。颇高风险乳癌的原先基本功能外科手术还处在一时期阶段，以特异性外科手术为主，最主要生长因子、抗击 CTLA-4 免疫反应、抗击 PD-1 免疫反应、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，方面诊断试制仍在顺利进行时之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病原，2016 年被许可用以外科手术晚期乳癌。T-VEC 并能在细胞膜之中解码并诱发这些细胞膜归因于粒细胞膜-巨噬细胞膜为中心诱发因子（GM-CSF），当这些细胞膜催化时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（原先）基本功能外科手术在晚期乳癌的较差引起了广为的高度重视，大家都在翘首期待 III 期诊断试制的验证结果，鉴于末期试制捕捉到到的不顺意外事件不堪重负影响高血压生活习惯能量密度，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食能量密度的检验。

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撰稿人： 汪宇慧