一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

德国病理审计分析所的 van Zeijl 近期对肝癌的（从新）主要用途小儿患进行时了子系统近期，撰文发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于肝癌，其发小儿率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期小儿征的 5 年肉食动物率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期小儿征的 1 年肉食动物率为 35～62%。对于 I-IIIb 期小儿征，移植手术仍是小儿患的基石，但毫无疑问改进术式，仅仅使用移植手术都很难进一步提很低肉食动物率，必须为了让主要用途小儿患暴力手段。

子系统小分子小儿患和免疫细胞疗法已被证实有效，学术界检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除肝癌的之外 II/III 期病理实验，以审核（从新）主要用途小儿患对很低风险肝癌的。

主要用途小儿患

主要用途小儿患的病理实验主要高度集中都在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物率 ≤ 50% 的 III 期术后的小儿征，以外病理实验针对很低风险 II 期小儿征或 IV 期小儿征。小儿患方式之外治疗、免疫细胞小儿患、抗小儿毒、药物、炎 CTLA-4 免疫细胞、炎 PD-1 免疫细胞、BRAF 和 MEK 胺（参照布 1）。

布 1 肝癌子系统小儿患的发展

1． 治疗

尽管反理应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移连续性肝癌的规范小儿患方案，中都位肉食动物为 5.6～11 翌年。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 免疫细胞小儿患

免疫细胞疗法是通过转录小儿征免疫细胞子系统、减弱免疫细胞理此番来对炎肝癌，理应用以充满信心良好。由于肝癌是免疫细胞原连续性最强的肝癌之一，近数十年该领域分析相当多， 1995 年抗小儿毒 a（IFNa）被审批用以主要用途小儿患，2011 年开始免疫细胞则会胺逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更是很低的反理应率、更是长的无小儿肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 抗小儿毒

IFNa 小儿患更早肝癌的效果未能获益证实，FDA 审批 IFNa 用以主要用途小儿患是基于 1995 英美两国东部协作组的一项随机折衷 试验车（RCT），该试验车结果显示很低副主导作用 IFNa 能够更长无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对于较小（n = 280）且分析结果显示药物毒连续性不亚于。之后的 RCTs 和其他分析都未能证实 IFNa 能更长远期无转移肉食动物（DMFS）和 OS。

该药物长期存在争议的另一个理由就是其导致的毒连续性主导作用导致降低了小儿征的肉食动物准确性。愿景分析理应己任标识获益于 IFN 小儿患的亚组人群，以避免无获益人群遵从不致的小儿患。以外辨认出聚乙二醇（IFN-a-2b）只不过能更长 IIb/III-N1 期和溃疡DF小儿征的 RFS 和 DMFS。

同上 1 正在进行时或已已完成的很低风险肝癌主要用途小儿患的 III 期病理实验

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b折衷观察连续性分析往北OS, RFS, QoL, 毒连续性静止状态R已完成一段时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹类药物

折衷1年很低副主导作用重新组建IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 毒连续性

静止状态

C

已完成一段时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

管控

3 年伊匹类药物

折衷

双盲

往北

OS, RFS, QoL, 毒连续性

静止状态

F

已完成一段时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母类药物

折衷

1 年很低副主导作用重新组建 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 毒连续性

静止状态

R

已完成一段时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

管控

1 年帕母类药物

折衷

双盲

往北

OS, RFS

静止状态

R

已完成一段时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹类药物和双盲归一化纳武类药物

折衷

1 年纳武类药物和双盲归一化伊匹类药物

往北

OS, RFS

静止状态

C

已完成一段时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

折衷

双盲

往北

OS, RFS, QoL, 安全连续性

静止状态

C

已完成一段时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

管控

1 年高达纳沙尼或曲美替尼

折衷

双盲

往北

OS, RFS, 安全连续性

静止状态

C

已完成一段时间

2018

备注

R-招募，C-停止，F-已完成，PEG-聚乙二醇简化，IFN-抗小儿毒，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物小儿患

2) 药物

肝癌药物可正向持续连续性的免疫细胞反理应以企图转移。肝癌细胞核同上高达多种各有不同的之外炎原，最平庸的药物是能包含所有之外炎原专供炎原递呈细胞核（APC）标识并正向应有的免疫细胞理此番。20世纪炎原异质连续性和正向的依赖性相对于极强，此时药物可能更是容易地造就主导作用。

利用内皮细胞核诱发的药物是典DF的个体简化小儿患，但制备这些药物花费很长，这给同种同义药物的理应用以留下了紧致。既往病理实验结果显示以外的同种同义药物的欠佳，有些甚至可能有害，而内皮药物充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮树突状细胞核（DC）小儿患 III/IV 期术后小儿征，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 小儿征无小儿肉食动物且超过 50% 的小儿征存活。

3) 炎 CTLA-4 免疫细胞

细胞核毒连续性 T 细胞核之外炎原 4（CTLA-4）是免疫细胞则会介导胺，CTLA-4 结合 APC 能依赖性 T 细胞核功能，进而削弱小儿征自身的免疫细胞反理应。伊匹类药物可以抑制 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞核活简化和增殖。病理医师需要警惕伊匹类药物的副主导作用，最典DF的过敏反理应之外咳嗽、结肠炎、内分泌子系统副反理应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹类药物相当大提很低 III-IV 期小儿征中都位 OS，28.5% 的小儿征营养不良获益了控制。因此欧洲药剂管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹类药物用以 III 和 IV 期不可切除肝癌小儿征的小儿患。以外有数项病理实验仍在进行时，以分析各有不同副主导作用伊匹类药物针对各有不同已确定小儿征的。

4) 炎 PD-1 免疫细胞

程序连续性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核同上面的 T 细胞核共依赖性介导。短一段时间其组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后能够依赖性过度的免疫细胞理此番，维系免疫细胞耐受。肝癌细胞核同上高达 PD-L1 能够依赖性 T 细胞核活简化和增殖，炎 PD-1 免疫细胞能够抑制这一主导作用。

相比伊匹类药物，炎 PD-1 免疫细胞的副主导作用较少时有发生但毒连续性极其，主要的副主导作用之外咳嗽、结肠炎、结核病甚至风湿热、内分泌营养不良、肾炎、肾功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮仰毒连续性反理应。

2015 年 EMA 审批炎 PD-1 免疫细胞纳武类药物和帕母类药物用以小儿患不可切除的 IIIc 和 IV 期肝癌，月 FDA 审批合组理应用以纳武类药物和伊匹类药物小儿患更早肝癌。分析证实纳武类药物相当大提很低 BRAF 野生DF小儿征的 OS 和 PFS，随后工程技术其组织起来了数项之外病理实验比起炎 PD-1 免疫细胞与炎 CTLA-4 免疫细胞或 IFNa 的，以及炎 PD-1 免疫细胞用以可切除更早肝癌小儿征的，以外试验车仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 胺

左右 50% 的肝癌小儿征长期存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。转录的丝氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原活简化蛋白激酶（MAPK）路中在细胞核增殖中都造就重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 路中沿河的乙酰激酶。

分析结果显示 BRAF 胺威罗菲尼和高达纳沙尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 等位基因的小儿征诱发强烈的理此番，但 6～8 翌年后小儿征亦会显现出致小儿和营养不良进展，这种致小儿以外是由于 BRAF 再转录或 MEK 等位基因（参照布 2）。

合组理应用以 BRAF 胺和 MEK 胺能够更长 PFS 和 OS，增加反理应率。典DF的药物副反理应之外关节痛、疲累、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 胺还能诱发仰损害，如瘙痒、光敏、过度角简化，甚至皮仰。

布 2 BRAF 胺时有发生致小儿的原理

从新主要用途小儿患

从新主要用途小儿患不仅能改善单独的预后，还能提很低移植手术切除率和区域内控制率，其能够通过监测反理应和术后组织学进行时审核，对从新主要用途小儿患不理此番的小儿征可以改用更是适当的管控。很低风险肝癌的从新主要用途小儿患还处在20世纪阶段，以免疫细胞小儿患都是以，之外抗小儿毒、炎 CTLA-4 免疫细胞、炎 PD-1 免疫细胞、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，之外病理实验仍在进行时中都。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被审批用以小儿患更早肝癌。T-VEC 能够在细胞核中都副本并激发这些细胞核诱发淋巴细胞核-巨噬细胞核多摩市激发因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）主要用途小儿患在更早肝癌的良好引起了相当多的关注，大家都在翘首欣慰 III 期病理实验的有效性结果，鉴于前期试验车观察到的不良重大事件导致影响小儿征日常生活准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物准确性的审核。

察看也就是说地址

总编辑： 汪宇慧